Hipercalcemie hipocalciurică familială (FHH) (NGS gene CASR, GNA11, AP2S1)

1. Descriere generală

FHH este o tulburare genetică a reglării concentrației calciului seric. În mod fiziologic, receptorul sensibil la calciu (CaSR) detectează concentrația extracelulară a calciului și contribuie la reglarea secreției de PTH și a excreției renale de calciu.

Modificările genetice ale genelor implicate în calea receptorului sensibil la calciu (CaSR) determină o reducere a sensibilității celulelor paratiroidiene și renale la concentrația extracelulară a calciului. Ca urmare, organismul poate „percepe” concentrația calciului ca fiind mai mică decât valoarea sa reală, ceea ce conduce la menținerea unui nivel crescut al calciului seric și la reducerea excreției urinare de calciu.

FHH este de regulă o afecțiune cu evoluție benignă și este frecvent transmisă autozomal dominant.

Identificarea unei variante genetice relevante poate confirma etiologia ereditară și poate avea importanță pentru diferențierea FHH de alte cauze de hipercalcemie, în special hiperparatiroidismul primar.

2. Parametrii analizați

Testarea moleculară include analiza următoarelor gene:

• CASR – calcium-sensing receptor; codifică receptorul sensibil la calciu, componentă centrală a sistemului de reglare a homeostaziei calciului;
• GNA11 – codifică subunitatea Gα11 implicată în transmiterea semnalului receptorului sensibil la calciu;
• AP2S1 – codifică subunitatea σ2 a complexului adaptor AP-2, implicat în internalizarea și traficul receptorului sensibil la calciu.

Panelul permite identificarea variantelor genetice patogene sau probabil patogene asociate cu:

• FHH tip 1 – CASR;
• FHH tip 2 – GNA11;
• FHH tip 3 – AP2S1.

3. Afecțiuni sau simptome asociate

Testarea genetică poate fi indicată în contextul:

• hipercalcemiei persistente sau recurente;
• hipercalcemiei asociate cu calciurie redusă;
• suspiciunii de FHH pe baza raportului clearance-ului calciu/creatinină;
• PTH normal sau moderat crescut în contextul hipercalcemiei;
• suspiciunii de hiperparatiroidism primar versus FHH;
• hipercalcemiei descoperite incidental, fără o cauză evidentă;
• istoricului familial de hipercalcemie;
• identificării unor membri ai familiei cu hipercalcemie asimptomatică sau persistentă.

În general, FHH este asimptomatică. Unele persoane pot prezenta manifestări nespecifice, precum oboseală, slăbiciune sau simptome gastrointestinale, însă acestea nu sunt specifice FHH.

4. Cui se adresează

Testarea este adresată în special pacienților cu:

• hipercalcemie persistentă;
• hipercalcemie cu excreție urinară redusă a calciului;
• suspiciune clinică și biochimică de FHH;
• diagnostic diferențial FHH versus hiperparatiroidism primar;
• istoric familial sugestiv pentru FHH;
• rezultat biochimic neclar în evaluarea metabolismului fosfo-calcic.

Testarea poate fi utilă și pentru membrii familiei unui pacient la care a fost identificată o variantă patogenă/probabil patogenă relevantă, în cadrul evaluării genetice familiale.

5. Metodologie de testare

Analiza se realizează prin secvențiere de nouă generație (NGS – Next Generation Sequencing).

Variantele identificate sunt clasificate conform ghidurilor internaționale aplicabile.

6. Beneficii și importanță clinică

Testarea genetică poate contribui la:

• confirmarea moleculară a diagnosticului de FHH;
• identificarea formei genetice asociate genei CASR, GNA11 sau AP2S1;
• diferențierea unei forme ereditare de alte cauze de hipercalcemie;
• evitarea unor intervenții terapeutice inutile atunci când tabloul este compatibil cu FHH;
• clarificarea cazurilor cu diagnostic biochimic neconcludent;
• identificarea persoanelor afectate în cadrul unei familii;
• stabilirea riscului de transmitere familială.

7. Particularități și limitări

• Un rezultat genetic negativ nu exclude complet FHH, deoarece pot exista variante genetice nedetectabile prin metoda utilizată sau forme genetice asociate altor mecanisme.
• Diagnosticul trebuie corelat cu datele clinice și biochimice.
• Hipercalcemia hipocalciurică poate avea și cauze non-genetice.
• Identificarea unei variante cu semnificație incertă (VUS – Variant of Uncertain Significance) poate necesita interpretare suplimentară.
• Rezultatele trebuie interpretate în contextul fenotipului și al istoricului familial.
• În cazul identificării unei variante relevante, se recomandă consiliere genetică și, atunci când este indicat, testarea țintită a rudelor.
• Un rezultat pozitiv nu trebuie interpretat separat de profilul biochimic al metabolismului calciului.

8. Tip probă

Sânge venos integral, recoltat în tub cu EDTA

9. Recoltare și condiții

• Se recoltează sânge venos în tub EDTA.
• Nu este necesar postul alimentar.

10. Denumiri alternative

• Familial Hypocalciuric Hypercalcemia (FHH)
• FHH Genetic Testing
• FHH Molecular Analysis
• Familial Hypocalciuric Hypercalcemia Panel
• FHH Panel – CASR/GNA11/AP2S1
• Test genetic FHH
• Panel genetic pentru hipercalcemie hipocalciurică familială
• Hipercalcemie hipocalciurică familială tip 1, 2 și 3
• Calcium-Sensing Receptor Pathway Panel

11. Analize asociate recomandate

Pentru evaluarea completă a suspiciunii de FHH, testarea genetică poate fi corelată cu:

• calciu total seric;
• calciu ionizat;
• PTH intact;
• fosfor;
• magneziu;
• creatinină și eGFR;
• calciu urinar;
• creatinină urinară;
• raport calciu/creatinină urinară;
• 25-OH vitamina D;
• fosfatază alcalină;
• albumină serică;
• evaluarea funcției renale;
• istoricul familial de hipercalcemie;
• testare genetică familială țintită.